《求生之路2》主要的改变在于新武器的加入。和前作区别是《求生之路2》中加入了近战武器。在游戏中尝试了消防斧和平底锅（游戏中还有电锯)。消防斧既是砍柴利器也是给丧尸整形的好工具，平底锅则可以一下将丧尸敲退好几码。前作中的枪械武器全部保留到了新作中，玩家还可以得到一把消声乌兹冲锋枪，一把新的近战霰弹枪和一支新的突击步枪。引火弹则可以将丧尸点燃成一个火球。
玩家鸟枪换炮，丧尸也有了升级。除了原来的老朋友boomer，tank ，hunter ，smoker ，witch之外，新作中你会认识三位新的特殊感染者。还有游戏中新加入了一种“精英普通怪”，相当于普通丧尸和特殊丧尸之间的临界型，每张地图一种。比如试玩视频中已经出现的前救灾机构成员，他们穿着防护服。这种特定种类的丧尸基本免疫火焰伤害，那么燃烧弹和瓦斯气罐爆炸都很难伤害到他们。
第五章也就是最后一张战役地图，地图名叫教区，副标题是“大举南进之时”。出现在一座河港，面前是一座通向远方的大桥。随着战役进行，玩家将穿过新奥兰多的街道，途径一座树丛迷宫，来到一座滚装码头里。在最后，幸存者触发了警报，然后便只能一路在蜂拥的丧尸追逐下逃命过大半个港口，关掉警报，就好象在上一作的最终血战场景的移动版。
场景设在美国南部，起始于乔治亚州的萨凡纳，最后一路杀到路易斯安那的新奥尔良
· 五个新关卡（同时适用于对抗模式及合作通关）
新的幸存者造型及全新人物配音：
Coach是萨凡纳某个高中校队的橄榄球教练；
Rochelle来自克利夫兰，为一家有线新闻网工作，僵尸潮爆发时她正在萨凡纳制作节目；
Ellis是名典型的南方小子，机修工出身；
Nick，赌徒兼老千，履历不详，对这些意外牢骚满腹。
新的特殊感染者，比如Charge及Wandering Witch等
Charge像是Tank与普通感染者的杂合体，拥有一只极为粗壮的变异胳膊，一记重击就能让玩家飞出老远；
目前还看不出普通感染者有什么进化，唯一 值得注意的是某些普通感染者被防护服包裹，这意味莫洛托夫燃烧瓶对它们不再有效，它们能穿过火墙直扑过来；
防护服的弱点在于护目镜容易被爆头所产生的汁液 遮蔽。
顾名思义，Wandering Witch不再规规矩矩地盘坐在地上等着你绕过她，现在她四处逡巡游荡，或许与你不期而遇，或是跟在你身后，哼着咿咿呀呀的小曲等着被你激怒。
新Boss
· 新增近战武器（平底煎锅、棒球棍、消防斧、链锯）及枪械（新的霰弹枪、自动步枪、狙击步枪）
· 新的可捡拾游戏物品
· 改进型AI Director及地图动态调节
“两面夹攻（Gauntlets）”模式是游戏新增的SM成份，意在为玩家带来更多让人心惊肉跳的游戏体验。比如在关卡的最后阶段，玩家被迫通过一座 长铁桥，路途漫漫且毫无遮蔽，只能被AI Director任意蹂躏——像原作那样就地结阵是行不通的，最好是在车辆残骸上跳来跳去，两人挥舞煎锅在前开路，一人负责殿后，逐步推进到获救地点。
此外，原作中那种触发警报就找墙角躲起来等僵尸潮被击退的套路也被堵死了，新作要求玩家在警报响起后杀开一条血路，到达到某处才能关掉警报。比如玩家需穿过一条迷宫般的路径，周围都是带警报器的车辆，玩家在奋力还击的同时还要尽量避免触动警报，真是地狱般的体验。
游戏后台运行着的AI Director其智能程度大幅精进，懂得看人下菜碟，如果你觉得这一趟四平八稳，那是因为游戏水平太差所致，大能的AI Director觉得还是不要为难你，放你一条生路为好；如果你让它你肃然起敬，那下一次等着你的将是更为艰辛的旅程。
游戏物品刷新机制也得到相当程度的改进，总体上来说就是鼓励玩家四处寻宝，他会得到丰厚回报，比如弹药堆或是新登场的杀伤/纵火两用弹，一种可用于任何枪械的新型弹药。
新作在任何一方面都要比原作更大更好，以每局杀死的僵尸数为例，原作每次战役结束后大概在1000上下，新作则增加到1700。可能会有玩家觉得 Valve辜负了他们的期望，他们原指望公司会对原作提供更为长久的支持，就像TF2那样；但亲历该作的记者对此表示，L4D2除保留了原作神韵外，每一 方面都带来了新体验，规模更大，智慧程度更高，刻画更精细，当然，也更血腥。